Bağışıklık Sisteminin Evrimsel Serüveni

2) Edinsel Bağışıklığın Ortaya Çıkması

Değişen çevre koşullarının, patojenlerin ve stresin artmasına paralel gelişen süreçte organizmalar üzerinde bir takım değişiklikler meydana gelmiştir. Bu anlamda Doğal Bağışıklık bir takım değişimler eşliğinde çeşitlenme yoluna gitmiştir. 

500 milyon yıl kadar önce,  Kambriyen Döneminde çeneli balıkların oluşum süreci oldukça önemlidir. Süreç kapsamında morfolojik, anatomik ve fizyolojik yeniliklerin eşliğinde farklı doku ve organlar ortaya çıkmıştır.  Bu dönemde yaşayan canlılarda, Doğal Bağışıklık ürünlerinden biri olan kemokin salınım miktarı oldukça artmıştır. Özellikle kemokin kodlayan genler çok aktif bir biçimde olmanın yanı sıra dizilim yönünden de çeşitlilik kazanmıştır. Bu değişime paralel olarak kemokin salınımını kontrol etmek amacıyla bir takım hücreler özelleşmeye başlamışlardır. Burada ki amaç fazla kemokin salınımını kontrol etmek ve organizmanın bağışıklık birimlerinin gelişmesi ve direnç bakımından güçlü olmasıdır. İlerleyen zamanlarda öncelikle kemokinleri ve bununla ilgili reseptörleri kontrol etmek amacıyla tam anlamıyla Lenfositlere evrilmiştir. Lenfosit evrimi özellikle bağışıklık sistemi için bir milat olduğu görülmektedir. T ve B hücrelerinin (lenfositlerinin) ortaya çıkışı son derece önemlidir. Bu sayede ortaya Edinsel Bağışıklık diye tanımladığımız bir bağışıklık türü ortaya çıkmıştır. T ve B hücrelerinin oluşmasıyla beraber birçok yapıda meydana gelmiştir. Antikorlar, antijenler, T ve  B hücre reseptörleri, Major Histokompatibilite Kompleksi (MHC) gibi.

Doğal Bağışıklığa göre Edinsel Bağışıklık patojenlere karşı spesifik immün cevabı oluşturmaktadır. Örnek vermek gerekirse en basitinden grip olup daha sonra düzelmemiz veya kızamık aşısı olduktan sonra kızamığa yakalanmamız Edinsel bağışıklığın sayesindedir. Bahsettiğimiz hastalık durumları veya aşılar sayesinde vücudumuz belirli bir sürede adaptasyon göstermesi ve bunlara yanıt vermesi yatar.

Edinsel Bağışıklığın en önemli özelliklerinden biride, bu sistemden sorumlu olan genlerin sürekli olarak çeşitlenmesi ve patojenlere göre ilgili hücrelerin antikor-antijen üretmesidir. Öncelikle belirli süreçlerde antikor çeşitliliğini artırmak için özel mutasyonu sağlayan enzimler üretilmiştir. Özellikle yaşamımız boyunca T ve B hücrelerinde bulunan özel antikor reseptörleri, Rekombinaz enzimleri sayesinde çeşitliliğini artırmaktadır. Böylece patojen tanıma kapasitelerini artırmış olurlar. Mesela kuş gribinin yaygın olduğu dönemde bazı insanların virüse karşı direnç göstermeleri, Lenfositlerin patojeni tanıyıp immün cevabı hemen oluşturması yatar.  Yani görüldüğü gibi kısa süre zarfında immün sistemimiz çok hızlı reaksiyon gösterip geniş yelpazeli bir tanıma ağı sağlamaktadır. Fakat patojenlerde bu durum karşısında öylece kalmamaktadırlar. Enfekte olmak için bir sürü mutasyonlar ve değişimler geçirmektedirler. Bunun en güzel örneği Grip virüsünün sürekli olarak mutasyonlar göstermesi. Bu değişimler sayesinde organizmaların kendilerine karşı ürettiği savunma birimleri (antikorlar, çeşitli salgılar) etkisiz kalmaktadır. Kuş gribi, domuz gribi gibi virüsler önceleri insan türünde görülmemektedir. Ancak ilerleyen süreçte virüsün bu formları insanlara enfekte olmayı başarmışlardır. Bu başarıyı Evrimlerine borçludurlar. Günümüz sinemasında özellikle bilim kurgu alanında virüs tehditleri gibi konular işlenmekte ve ele alınmaktadır. Ve çoğu anlatılan senaryoların olması olasıdır.

Patojenler milyonlarca yıldır organizmaların başını ağrıtan en büyük streslerden biridir. Virüs, bakteri, mantarlar konak yaşamını tehdit etmektedir. Görüldüğü gibi bu baskılardan kurtulmanın temel yolu iyi bir bağışıklık sistemi oluşturmak yatar. Bu bağlamda özellikle Evrimsel süreç çok önemlidir. Çeşitli türlerin bazı mikroplara yenilmemesinin altında Evrim yatar. Atalarımızdan gelen bu hücresel savunma birimleri oldukça önemlidir. İşin ilginç noktası ise özellikle insan türünde patojenlerin baskı stresinin yüksek olması ve bu anlamda en çok değişen ve çeşitlenen genlerin olmasıdır. Buna paralel üretilen savunma moleküllerinin sürekli çeşitlenmesi esastır.

Bağışıklık sistemi bizi koruyan bir kaledir ve bizi hedef alan patojenlere karşı bünyesindeki her şeyiyle (lenfositler, lökositler, antikorlar, antijenler ve çeşitli moleküller gibi) bizi korur. Mesela bağışıklık sistemimizi şöyle düşünebiliriz: Eski çağlarda insanlar savaşırken ok, yay, kılıç ve balta gibi aletler kullanmak zorundaydı. Ve iyi savaş aleti kullanan veya karşı tarafa üstünlük sağlayacak herhangi bir keşfin savaşta üstünlük sağlayacağı gerçektir. Ama şimdi kendi dönemimize geldiğimizde savaş aletleri oldukça değişmiştir. Kılıçla okla savaş devri kapanmıştır. Yerini gelişen teknolojide değişik silahlar yer almıştır. Yani bir değişim söz konusudur. Tıpkı bağışıklık sistemimizin patojenlere karşı geliştirdiği silahlar gibi.

Kısacası nereye gidersek gidelim yaşamın devamı için en önemli anahtar Evrimdir. Evrim olmadan canlılık çeşitlenemez, ortama uyum sağlayamaz ve diğer etkenler karşında direnemez.
 

Not: Savaş karşıtı olmama rağmen Bağışıklık sistemin işleyişi için böle bir örnek kullandım.

Kaynaklar:
1.Pasare, C. & Medzhitov, R. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity. Adv. Exp. Med. Biol. 560, 11–18 (2005).

2.Beutler, B., Hoebe, K., Georgel, P., Tabeta, K. & Du, X. Genetic analysis of innate immunity: identification and function of the TIR adapter proteins. Adv. Exp. Med. Biol. 560, 29–39 (2005).
3.Bajoghli, B., Aghaallaei, N., Hess, I., Rode, I., Netuschil, N., Tay, BH., Venkatesh, B., Yu, JK., Kaltenbach, SL., Holland, ND., Diekhoff, D., Happe, C., Schorpp, M., Boehm, T., Evolution of genetic networks underlying the emergence of thymopoiesis in vertebrates. Department of Developmental Immunology, Max-Planck Institute of Immunobiology, Stuebeweg 51, D-79108 Freiburg, Germany. 2009 Jul 10;138(1):186-97.

Bağışıklık Sisteminin Evrimsel Serüveni

1)Doğal Bağışıklık ve Toll Benzeri Reseptörleri

Günümüzden 3,5 milyar yıl önce oluşmaya başlayan canlılık formuyla beraber dünyada yeni bir süreç oluşmaya başladı. Artık dünya ortamına canlılarda entegre olamaya başlamıştı. İlerleyen süreçler içersinde Evrimsel çeşitliliğin sonucu bir sürü canlılık biçimi oluşmuştur. Besin bulma, doğal ortama uyum ve üreme gibi bir sürü etken bu süreci etkilemiştir. Bu etkenlerin dışında özellikle av-avcı ilişkisi, virüsler ve bakteri tarafından konak hücrelerinin işgali gibi birçok zorlayıcı faktörler sıklıkla meydana gelmiştir. Virüslerin öncelikle bakterileri enfekte etmeleri daha sonra oluşan ökaryotların, bakteri ve virüsler tarafından istila edilmeleri konak yaşamı için en büyük sorunlarından biri olmuştur. Konak canlıları bunun üzerine savunma birimleri ve buna bağlı bir takım yapılar meydana getirmişlerdir. Etkili olan yapılar Doğal Seçilim sonucunda varlığını sürdürerek günümüz canlılarına kadar gelmiştir.  Bunun sonucunda ortaya hem etkin hem de evrensel olan bir bağışıklık türü ortaya çıkmıştır. Bu yapı tüm çok hücreli hayvanlar da ortak olan Doğal Bağışıklığın ta kendisiydi.

Doğal Bağışıklık: Organizmanın enfeksiyonlarla mücadelesinde hem Evrimsel olarak eski hem de oldukça evrensel olan doğal immün sistemidir. Edinsel immüniteyle kıyaslandığında patojenleri tanıyan reseptörler açısından daha kısıtlı bir repertuara sahiptir.  Bu savunma mekanizmaları, mikroorganizmaları tanıyıp onları yıkıma uğratmak için geneline doğal direnç veya doğal bağışıklık adı verilmektedir. Tüm çok hücreli canlılar enfeksiyonlara karşı doğal dirence sahiptirler. Doğal immün sistem, patojenlerde ortak olan bir dizi moleküler yapıyı tanıyabilmekte ve böylece konağa ait olan ve olmayanı belirleyerek savunmayı başlatabilmektedir. Patojenler üzerinde bu Evrimsel olarak korunmuş moleküler yapılara “hastalık etkenlerine eşlik eden moleküler yapılar “ denmektedir.

Bu tanımlanan bölgeleri kodlayan genler, mutasyona uğrayarak değişikliğe gitmezler. Bu gen bölgeleri yerine edinsel bağışıklıkta görev alan gen bölgeleri mutasyona uğrar. Çünkü bunun altında istilacı organizmaların yapılarında yer alan standart bölgeleri tanımak yatar. Ve belli bir bölgeyi tanırlar.  Bu sayede son derece hızlı ve etkin bir cevap oluşmaya başlar. Bakteri, virüs ve mantarları tanıma özelliğine sahiptirler. Toll Benzeri Reseptörler, Mannoz Reseptörleri gibi reseptörlerin yanında çeşitli salgılar ve hücreler de doğal bağışıklığın bünyesindedir.

Ortak Miras; Toll Benzeri Reseptörleri: Birçok patojene karşı doğal immün cevabın oluşmasını sağlayan hücre zarında yer alan bir proteinidir. İlk olarak yakın zamanda Drsophila’da (meyve sineği) bulunmuştur.  Omurgalı ve omurgasız hayvan türlerindeki fagosit hücrelerinde bulunurlar. Toll Benzeri Reseptörler (TLR) patojenlerdeki tanıma bölgelerine göre çeşitlik gösterir. Günümüz canlılarında 10 tane TLR türü saptanmıştır. Örnek olarak TLR-2  birçok bakteri duvarındaki bazı bölgeleri tanır ve makrofaj hücrelerinin bu tanımayla beraber yanıt vermesinde rol oynar. TLR-5 bakteri flagellalarının bir bölgesini tanımaktadırlar. TLR-9 bakteriye özgü metinlenmiş belirli bir gen bölgesine (CpG) özgünlük göstermektedir.

Dünyadaki neredeyse sınırsız sayıdaki yaşam biçimi, Evrimsel sürecin bir sonucudur. Bu yaşam formları bahsettiğimiz gibi beraberinde birçok özelliği beraberinde getirmiştir. Özellikle üzerinde durduğumuz Toll Benzeri Reseptörler milyonlarca yıl önce meydana gelen savunma sisteminin bir uzantısıdır. Biz insan türüne ve diğer hayvan türlerine ortak atalardan kalan bir mirastır. Böcekler, balıklar, sürüngenler, kuşlar ve memelilerde bulunmaktadır. Ve Evrim izahı bakımından iyi bir örnektir.

Sonuç olarak avantaj sağlayan yapılar Evrimsel süreçte etkinliğini korumaktadırlar.  Bu etkinlik çevrenin değişip değişmemesiyle direk alakalıdır.  Örnek vermek gerekirse yukarda bahsettiğimiz TLR-9 bakterinin metilenmiş gen bölgesini tanımaktadır. Bakteri genin deki metillenme ortadan kalkana kadar veya başka bir biyokimyasal özellik kazanana kadar TLR-9 etkinliğini sürdürecektir. Yani kısacası tıpkı bir kilidi açmak için uygun anahtarın olması gibi.

Kaynaklar:

1.Abdul K. Abbas, Andrew H. Lichtman Basic Immunology s:22

2. Janeway CA, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002; 20:197-216.

3.Abdul K. Abbas, Andrew H. Lichtman Basic Immunology s:26-27

4.Yamamoto, M. & Akira, S. TIR domain-containing adaptors regulate TLR signaling pathways. Adv. Exp. Med. Biol. 560, 1–9 (2005).

5.Pasare, C. & Medzhitov, R. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity. Adv. Exp. Med. Biol. 560, 11–18 (2005).

6.Beutler, B., Hoebe, K., Georgel, P., Tabeta, K. & Du, X. Genetic analysis of innate immunity: identification and function of the TIR adapter proteins. Adv. Exp. Med. Biol. 560, 29–39 (2005).