Bağışıklık Sisteminin Evrimsel Serüveni

3) Major Histokompatibilite Kompleksi (MHC)  İşlevi ve Evrimi

Daha önce ki yazımda belirttiğim gibi 500 milyon yıl önce Edinsel bağışıklık ortaya çıkmıştır. Edinsel bağışıklıkla beraber birçok yapı oluşmuş ve fonksiyonel olarak işlev kazanmıştır. Antikorlar, antijenler, T hücre reseptörleri (TCR), B hücre reseptörleri ve MHC gibi birçok etmen bağışıklık sisteminin içine entegre olmuşlardır.

MHC molekülleri hücre zarında yer alan peptid antijenlerinin T lenfositlerce tanınmasını sağlayan hücre zarı proteinidir. Bu molekül kısacası organizmanın kendi bünyesinde olanı veya olmayanı ayırt etmeye yarar.  MHC moleküllerini kodlayan gen lokusları tüm omurgalı hayvan gruplarında yer almaktadır. Ve her türde farklı bir adla tanımlanmıştır. Farede H2, insanlarda HLA olarak adlandırılmıştır. MHC gen grubu üç gruba ayrılır. MHC sınıf I; Tüm hücrelerde bulunur. MHC sınıf II; Profesyonel antijen sunan (Dendrit, Monosit, Makrofaj) hücreler üzerinde ekspres edilir. MHC sınıf III: Bazı proteinleri kodlamaktadır. Bunlar sitokinler, enzimler ve bazı ısı şoku proteinleridir.

Kısa bir biyolojik fonksiyonuyla ilgili bilgi verdikten sonra Evrimsel hikâyesine şöyle bir göz atalım.

Evrim sürecinde ortaya çıkan T ve B lenfositleri bulundukları organizmalara birçok avantajı beraberinde getirmiştir.  Bunun yanında da küçük dezavantajlarda oluşmuştur. Özellikle T ve B hücrelerinin savunma sistem hücreleri olması ve canlı hücreleri için tehlikeli sayılabilecek birçok salgı birimlerini taşıması oldukça önemlidir. T ve B hücreleri organizmanın kendi diğer hücrelerine saldırabilme ihtimali olmasıdır (otoimmün hastalıkların ortaya çıkması, lenfositlerin diğer hücre gruplarına saldırması söz konusudur). Bu sebepten dolayı kendinden olanı veya olmayanı ayrıt etmek için bir takım özellikler kazanması esastır. Bu süreçte MHC dediğimiz yapılar bağışıklık sistemi için milattır. İlgili canlının savunma sisteminin ana unsurudur. Savunma sistem hücrelerine, hem kendi bünyesindeki hücrelerin tanıtıp güvenliğinin sağlaması hem de patojenleri tanıyıp yok edilmesi için son derece önemlidir. Bundan dolayı MHC genleri bağışıklıkta görev yapmak için evrilmişlerdir. Bir benzetme yaparsak bilgisayardaki anti virüs programıyla oldukça benzerdir. Anti virüs programları arka planda çalışan programları ayırt edip tanımanın yanında, dışarıdan gelen virüslere ve solucanlara karşı aynı şekilde tanıma ve yok etme özelliğine sahiptirler. 

Devam eden süreçte MHC genleri çevresel baskılar karşısında çeşitlenerek iş bölümü yapma yoluna gitmişlerdir. Bu aşamada özellikle Duplikasyonlar, Nokta mutasyonları ve Rekombinasyonlar MHC genlerini oldukça çeşitlendirmiştir. Böylece gen lokusları özelleşerek MHC Sınıf I ve MHC sınıf II genlerini oluşturmuşlardır. Sınıf I ve Sınıf II oluşması beraberinde temel olarak fizyolojik ve immün yanıt çerçevesinde bir farklılık getirmektedir. Bu farklılık oldukça önemlidir. Çeşitli patojenlere karşı aktiviteyi hızlı ve etkin bir biçimde kılmaktadırlar.

Oluşan MHC Sınıf I ve MHC Sınıf II genleri ilerleyen süreçte çeşidini ve fonksiyonunu artırmışlardır. Yapılan birçok araştırmaya ve deneye göre ilerleyen süreçte değişen çevre koşulları karşısında MHC Sınıf I genleri, MHC Sınıf II genlerine göre daha hızlı değişen ve çeşitlenen bir yapı olmuştur. Yani Sınıf I genleri Sınıf II genlerine göre daha hızlı bir evrim süreci yaşamıştır ve halada yaşamaktadır.

Peki, bu çeşitliliğin ve evrimin kilit noktası neydi?

MHC evriminin anahtarı olan asıl nokta gen çeşitliliğini sağlayan polimorfizmlerdi.  MHC genleri ileri derecede polimorfiktir. Yani bir popülasyonun farklı bireylerinde birçok farklı alleli bulunmaktadır. Bu sayede MHC polimorfizm evriminin, bir popülasyonun yeni bir mikrop ya da mutasyona uğramış eski bir mikroba karşı yenilmemesini sağlar. Böylece bazı bireyler yeni veya mutasyona uğramış patojene karşı etkin bir immün yanıt geliştirebilmesini sağlar. Bu avantaj sayesinde belli bir türün popülasyonunda bazı bireyler hayatta kalarak, türün devamını sağlamış olurlar. Kısacası Evrim boyunca MHC sisteminde görülen polimorfizmin temel avantajı savunma sistemindeki demin söylediğimiz adaptasyonlardır.

MHC gen ürünleri bağışıklık yanı sıra eş seçiminde de büyük bir rol oynar. Mesela insanlar üzerinde yapılan basit bir deney bazı noktaları iyi bir şekilde aydınlatmaktadır. Deneyde kadın bireylerden kullanılmış eski erkek gömleklerini koklamaları ve kokuların çekicilik konusunda bir yorum yapmaları istenmiştir. Kadınlar tek tek çekici buldukları gömlekleri belirtikten sonra, kadın bireylerin MHC gen dağılımına bakılmıştır. Daha sonra çekici buldukları gömlek sahibi erkeklerin MHC gen dağılımına bakılmıştır. Deney sonunda kadınlar MHC gen dağılımının kendilerinden çok farklı olan erkeklerin kokusunu çekici bulmuşlardır. Kısacası kadın bireyler kendilerine gen çeşidi bakımından en uzak gen çeşide sahip erkeği seçmişlerdir. Bu deney sonucu gösteriyor ki çok farklı bağışıklık sistemlerine sahip olan eşler, üreme sonrasında oluşan çocuklarına çok daha geniş yelpazeli bir “koruma kalkanı” miras bırakabilme eğiliminde olduklarını açıkça belirtmektedir. Böylece oluşan yeni birey MHC genleri bakımından daha zengin çeşitlenmiş yapıya kavuşacaktır. Ortaya çıkabilecek tümör veya patojenik hastalıklara karşı daha avantajlı olabileceği bir gerçektir.

Yalnız bazı durumlarda tümör ve patojenler çeşitli adaptasyonlar göstererek immün yanıttan kaçabilmekteler. Özellikle MHC ürünlerinin taklidi en çok başvurdukları adaptasyonlardan biridir. Bu şekilde bağışıklık sistem hücreleri, tümör, virüs ve bakteri gibi patojenleri tanımayıp kendi bünyesinden biri gibi görmesine neden olur. Genellikle başımızı ağrıtan en büyük sorunlardan biridir bu tür adaptasyonlar. Gördüğünüz gibi bağışıklık sistemimiz her ne kadar önlem alırsa alsın patojenlerde hızlı bir şekilde evrilmelerine devam etmekte, çeşitli varyasyonlar geliştirebilmektedirler.

Durum çok açıktır. Türler yaşamlarını devam ettirmek için çevrelerine uyum göstermek zorundalar. Nasıl bir patojen bağışıklık sisteminden kaçıp yaşamaya çalışma eğilimindeyse, aynı şekilde biz insanlarda hastalık etmenlerine karşı savunma birimlerini geliştirme eğilimindeyizdir. Bu eğilimin adı doğada Evrimden başkası değildir.

Not: Genetik polimorfizm, bir popülasyonda, farklı allellere bağlı olarak, genetik olarak belirlenmiş iki ya da daha çok alternatif fenotipin görülmesidir. Mesela renkli gözlü bireylerin veya kahve renkli gözlü bireylerin görülmesi gibi.

1. Bontrop, R., Evolution of the Major Histocompatibility Complex: Insights from pylogeny, (Ed. R. Lechler, ve A. Warrens)’da, “HLA in Health and Disease” 2. Baskı, s. 163-171, Academic Press, London, 2000.

2. Rodney, G. E., Evolution and need for HLA polymorphism. G. E. Rodney (ed.)’ de, HLA Beyond Tears, s. 37-43. Houston: De Novo Inc., 2000.
3. Abbas, A. K., Lichtman, A. H., The Majör Histocompatibility complex. Cellular and Molecular  Immunology, s 65-80. Philadelphia, Pennsylvania-USA: W.B. Saunders Co., 2003.
4. Rodney, G. E., Structure and function of HLA Complex. G. E. Rodney (ed.)’de, HLA beyond tears, s. 25-37. Houston, Texas: De Novo Inc. 2000
5. Klein, J., Sato, A., The HLA system. First of two parts, N Engl J Med 343,702-709, 2000.
6. Shoemaker C, Klesius P, Xu D, Shelby R,2005. Overview of the immune system of fish. Aqaculture America Conference.
7. Bajoghli, B., Aghaallaei, N., Hess, I., Rode, I., Netuschil, N., Tay, BH., Venkatesh, B., Yu, JK., Kaltenbach, SL., Holland, ND., Diekhoff, D., Happe, C., Schorpp, M., Boehm, T., Evolution of genetic networks underlying the emergence of thymopoiesis in vertebrates. Department of Developmental Immunology, Max-Planck Institute of Immunobiology, Stuebeweg 51, D-79108 Freiburg, Germany. 2009 Jul 10;138(1):186-97.